Las estatinas son drogas efectivas en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares y son recomendadas por las guías clínicas como tratamiento de primera línea, tanto en prevención primaria como secundaria de la enfermedad cardiovascular. No obstante ello, han sido reportados diferentes efectos adversos, como problemas musculares, disfunción hepática, insuficiencia renal, diabetes y problemas oculares, que han provocado una subutilización de estas drogas, particularmente en pacientes asintomáticos en prevención primaria.
En pacientes en prevención primaria, asintomáticos, el beneficio de las estatinas es menor, debido al bajo riesgo de los mismos, comparado con el beneficio en prevención secundaria. Sin embargo, es una población muy grande por lo cual el impacto a nivel poblacional es de importancia y las guías siguen recomendando la administración de estatinas, lo que ha generado controversia en relación a la exposición de una gran población de bajo riesgo cardiovascular a sus efectos adversos.
Previas revisiones bibliográficas de pacientes tratados con estatinas en prevención primaria han mostrado resultados contradictorios en relación con el riesgo- beneficio de la administración de estatinas a estos pacientes.
Para aclarar esas dudas, Cai y cols publicaron en BMJ 2021 una revisión sistemática y metaanálisis, en el cual se hacen la siguiente pregunta de la investigación:
En adultos sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, indicar estatinas ofrece un impacto beneficioso sobre la reducción de eventos cardiovasculares sin un gran exceso de efecto adversos? Adicionalmente, los efectos adversos se asocian con el tipo o dosis de cada estatina?
Métodos
Para la revisión bibliográfica se buscaron estudios publicados en diferentes bases de datos (PUBMED, EMBASE y Cochrane) desde enero de 2013 hasta agosto 2020, lo que evita sesgos de idiomas y garantiza cierta calidad de los estudios publicados. Se incluyeron estudios randomizados y controlados de pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular tratados con y sin estatinas, y estudios en los que se comparó diferentes tipos o dosis de estatinas que reportaron al menos un evento adverso de interés. Los datos fueron obtenidos por 2 revisores con un formulario estandarizado.
Para evitar sesgos se utilizó la herramienta de evaluación de sesgos de Cochrane. La calidad de la evidencia para cada evento de interés fue categorizada de acuerdo al sistema GRADE. Algunos estudios que incluyeron sujetos en prevención secundaria fueron seleccionados para aumentar el número de sujetos participantes.
Para desarrollar el metaanálisis se utilización los métodos estadísticos habituales. Se analizó la heterogeneidad de cada grupo de estudios que valoraron cada efecto adverso.
La heterogeneidad informa si los resultados de los metaanálisis pueden tener un alto impacto del azar o sesgo. Si es alta, mayor probabilidad de sesgo, si es baja, mayor probabilidad de resultados por azar. De acuerdo al valor de la heterogeneidad, se decide el método estadístico a aplicar. El método fijo se utiliza para heterogeneidad alta y el método random, que asume que los resultados de los estudios se obtuvieron por azar, se utiliza para una heterogeneidad baja. La mayoría de los estudios que valoraron efectos adversos presentaron una heterogeneidad baja, salvo los estudios que valoraron diabetes.
Los estudios que se incorporaron en el metaanálisis para determinar si el tipo de estatina y/o dosis tenían efecto en los efectos adversos, presentaron heterogeneidad baja y se utilizo método random.
Los puntos finales primarios analizados fueron:
- Problemas musculares: dolores musculares, debilidad muscular u otros síntomas reportados espontáneamente por los pacientes, con o sin aumento de creatinina. En caso de aumento de creatinina se tomó como punto de corte incremento x 10 del límite superior normal de CPK.
- La disfunción hepática se definió como aumento de la enzimas por encima de 3 veces el valor superior normal.
- Disfunción renal se definió como deterioro de la función renal, presencia de proteinuria y otros diagnósticos de alteraciones renales.
- Diabetes, se incluye solo tipo 2
- Problemas oculares: Se incluyeron cataratas y otras alteraciones aculares.
Para determinar el balance riesgo beneficio de las estatinas, además de los efectos adversos mencionados, se recabaron datos sobre eventos cardiovasculares mayores como infarto de miocardio, ACV y muerte de causa cardiovascular.
Resultados principales
Se incluyeron 62 estudios que aportaron 120.456 participantes. Se utilizaron 38 estudios para realizar el metaanálisis que determino la asociación de estatinas y efectos adversos.
Este análisis mostro un incremento leve de las alteraciones musculares, OR 1.06 (IC 95% 1.01 – 1.13), sin asociación con aumento de creatinina.
Se observó incremento del riesgo de disfunción hepática en 21 estudios, OR 1.33 IC 95 % 1.12- 1.58), las estatinas también se asociaron con insuficiencia renal (8 estudios, OR 1.14 IC 95 % 1.01- 1.28) y alteraciones oculares ( 6 estudios, OR 1.23 IC 95 % 1.04 – 1.47)
No se observó asociación con diabetes.
En relación con eventos cardiovasculares, se observó una clara asociación con la reducción del IAM (22 estudios, OR 0.72 IC 95 % 0.66 – 0.78), ACV (17 estudios, OR 0.80 IC 95 % 0.72 – 0.89) y muerte cardiovascular (22 estudios, OR 0.83 IC 95 % 0.76 – 0.91).
Para el metaanálisis de dosis-respuesta se utilizaron los 62 estudios, esta asociación solo se observo con Atorvastatina, que mostro doble riesgo de disfunción hepática en comparación con pacientes no tratados (OR 2.03 IC 95 % 1.03 – 12.64).
Figura. Asociación entre estatinas y eventos adversos y eficacia cardiovascular.
Conclusiones de los autores
Los autores concluyen que las estatinas incrementan levemente el riesgo de algunos efectos adversos (disfunción hepática, disfunción renal, alteraciones musculares autoreportadas y alteraciones oculares).
El incremento absoluto del riesgo de estos efectos no fue comparable numérica ni clínicamente con el beneficio observado en la reducción de eventos cardiovasculares mayores.
Comentario personal
La metodología utilizada para este análisis es muy buena, se han respetado la metodología que debe aplicarse, y por lo tanto, los resultados son confiables.
En relación con los resultados, los mismos apoyan la indicación de estatinas en prevención primaria, dado la gran cantidad de sujetos que poseen factores de riesgo cardiovasculares sin antecedentes cardiovasculares mayores.
Destacaría que la evidencia no demostró asociación entre problemas musculares y confirmación de alteración de CPK, así como incremento de diabetes.
La cantidad de sujetos que pertenecen al terreno de la prevención primaria expuestos a una elevada incidencia de eventos cardiovasculares mayores es enorme, por lo tanto, queda justificada la administración de estatinas a esta población, dado que el riesgo de evento adverso es muy inferior a la reducción de eventos cardiovasculares.
Esta estrategia implica una reducción de una gran cantidad de eventos cardiovasculares, lo que implica reducción de aparición de eventos y de su tratamiento, a gran escala, con la consiguiente mejoría de la calidad de vida de los pacientes, sobrevida y reducción en el gasto médico.
Referencias
1- Ting Cai, Lucy Abel, Oliver Langford, et al. Associations between statins and adverse events in primary prevention of cardiovascular disease: systematic review with pairwise, network, and dose-response meta-analyses. BMJ 2021;374:n1537