Rol del sistema nervioso autónomo en la precipitación y mantenimiento de la fibrilación auricular

Es sabido que la fibrilación auricular (FA) es tan frecuente que representa casi un tercio de todas las arritmias que se presentan en una guardia hospitalaria o consultorio clínico. Prácticamente una de cada cuatro personas a lo largo de su vida ha padecido alguna forma de FA. No es una arritmia benigna. Algunos registros revelan cardioembolia hasta en uno cada cuatro accidentes cerebrovasculares (ACV), y en el 65% de los ocurridos en mayores de 70 años, con una mortalidad total de hasta un 15% por esta causa.

Las guías clínicas más recientes clasifican a la FA como por primera vez diagnosticada, paroxística, persistente y de larga data o permanente. Antes se utilizaba “lone atrial fibrillation” para los casos ausentes de patología cardíaca o comorbilidades significativas, secundarias (a cirugía, valvulopatías, enfermedad cardiopulmonar, etc.) y no asociada a enfermedad valvular.

Una versión simplificada consiste en aquellas FA presentes en corazón sano, y en corazón enfermo o con severas comorbilidades. Dentro de la primera categoría, salvo las FA primarias originadas en mutaciones genéticas, la mayoría tienen origen en alteraciones funcionales en las que el sistema nervioso autónomo (SNA) juega un papel fundamental. Hace tiempo se publicó una discusión entre reconocidos cardiólogos internacionales acerca de si realmente se trata de una enfermedad. A pesar de ello, esta arritmia sin cardiopatía puede generar importantes cambios en la calidad de vida, alteraciones en la función auricular e incluso ventricular a moderado o largo plazo, y hasta impacto psicosocial de magnitud, lo que justifica su tratamiento.

¿Cuál es la causa por la que estos episodios de FA, muchas veces asintomáticos, se precipitan en un corazón aparentemente sano o con mínimas alteraciones?

No cabe duda de que el SNA juega un papel fundamental, tanto en su precipitación y mantenimiento, como en su reversión. Para entender el papel del SNA en la FA, es necesario ver el aspecto funcional de la arritmia. La FA paroxística autolimitada sin cardiopatía, es mucho más frecuente que la FA solitaria o “lone atrial fibrillation”, llegando en algunos casos al 30% de los portadores de esta arritmia. Suele ser urbana, relacionada a situaciones de estrés, reflujo gastroesofágico, gastritis y esofagitis, apnea del sueño, ingesta de alcohol, y otros gatillos desencadenantes, fundamentalmente vagales, en una situación predisponente física y psíquica. También son vagales los episodios de FA sin cardiopatía en horarios vespertinos o de madrugada. En todos los casos es necesario un gatillo que necesariamente comienza con extrasístoles auriculares aisladas y en salvas. Prevenir estas salvas permitiría reducir su incidencia, para lo cual son fundamentales cambios en el estilo de vida que incluyen la actividad física y la dieta. También el cambio de mentalidad del médico y del paciente frente a la FA, tal como se observa en los últimos años, es una buena noticia.

Hoy sabemos que lesiones miocárdicas, incluso limitadas a los ventrículos, determinan una remodelación neural que puede ocurrir en todo el corazón. Las enfermedades cardíacas, como el infarto de miocardio, pueden aumentar potencialmente la actividad neural y promover el desarrollo de arritmias tanto auriculares como ventriculares.

Desde hace muchos años se conoce el papel inervación cardíaca del sistema nervioso autónomo, y se sabe que las salvas de extrasístoles remodelan las aurículas, terminan formando rotores y finalmente desencadenan la FA, y a veces la mantienen. Esto se publicó a partir de 1962. Cerebro, pulmones y el sistema inmunológico están conectados e interactúan para desencadenar, e incluso, hacer persistente una FA autolimitada o paroxística. También hay una asociación entre la inervación autonómica anormal y la FA, tanto en modelos animales como en humanos. Jayachandran utilizó hidroxiefedrina para marcar las terminaciones nerviosas simpáticas en perros con FA inducida por sobreestimulación auricular y documentó un aumento heterogéneo de la inervación simpática auricular. La neurotransmisión simpática resulta de la excitación de las terminales nerviosas simpáticas a través de impulsos eléctricos que viajan por los nervios simpáticos postsinápticos eferentes, que se originan en los ganglios simpáticos, como el ganglio estrellado. Al igual que la producción y liberación de neurotransmisores simpáticos, la acetilcolina está altamente regulada y sujeta a inhibición por retroalimentación a través de los receptores muscarínicos presinápticos. De este modo, los efectos de la acetilcolina están muy localizados, lo que permite la heterogeneidad espacial de sus consecuencias. La estimulación de los troncos del SNA vago/simpáticos se observó que acorta en forma heterogénea los períodos refractarios de las células auriculares generando dispersión de la refractariedad.

La modulación autonómica tiene además, efectos muy significativos sobre los canales iónicos cardíacos que escapa al objetivo de esta síntesis.

La FA se desencadena por gatillos focales o de reentrada. Los focales son importantes por dos razones: pueden actuar como disparadores en un sustrato susceptible o, en caso de sobreestimulación prolongada, como se conoce a partir de las experiencias de Wijfells, “la FA genera FA”, determinando el mantenimiento de FA. La activación adrenérgica puede promover, por otra parte, la actividad focal a través del aumento del automatismo por post potenciales precoces.

Los mecanismos que mantienen la reentrada, sea por la estructura, como el número de circuitos, el papel de los rotores, etc. son controvertidos. Sin embargo, es sabido, que el acortamiento del período refractario provoca la reentrada funcional. La estimulación vagal lo acorta al aumentar el I _KACh . Estos efectos de la activación vagal muestran una fuerte variación regional, mucho más que los efectos adrenérgicos. Esta variabilidad regional, debida a los efectos particularmente intensos del tono vagal, provocan y mantienen la FA. Finalmente, se sabe que la remodelación estructural contribuye de manera importante a la persistencia de la FA.

El tratamiento y prevención de la FA no son sencillos.  Por esa razón, conocer qué papel juega la conexión cerebro-corazón, a través del SNA, es fundamental. La incidencia de episodios de FA en corazón aparentemente sano es mayor entre los 50 y 70 años de edad. Estudiadas las respuestas cardiovasculares a las influencias autonómicas en mujeres y hombres sanos que incluían grupos de 25, 45 y 60-80 años, sugieren que habría una atenuación moderada de las respuestas cardiovasculares autonómicas hasta aproximadamente los 60 años, después de lo cual se produce un declive más rápido.

En relación al tratamiento de la FA, hay que señalar que las venas pulmonares pueden generar arritmias por estimulación vagal. Como se dijo, la acetilcolina induce taquicardias reentrantes en estas venas, una de las bases de producción de FA por sobrecarga intracelular de Ca⁺⁺ y el consiguiente acortamiento del período refractario. Estudios observacionales no controlados mostraron que la denervación de la vena pulmonar puede mejorar el resultado a largo plazo de la ablación circunferencial de la FAP.  Estos hallazgos reforzaron la teoría de que la hiperactividad de los plexos ganglionares cardíacos locales juega un papel en la generación y el mantenimiento de la FA. Un enfoque para la ablación del plexo ganglionar es usar estimulación de alta frecuencia para identificar el plexo ganglionar antes de la ablación. En la Figura se ve una experiencia en este sentido realizada en el ICBA (Instituto Cardiovascular)

Diversos autores concluyen que la adición de la ablación del plexo ganglionar al aislamiento de la vena pulmonar confiere una tasa de éxito significativamente mayor en comparación con el aislamiento de la vena pulmonar o la ablación del plexo ganglionar solo en pacientes con FAP.

La identificación mediante el análisis espectral de los sitios de alta frecuencia, representativos del tono vagal incrementado, manifiestan otra prueba del papel del equilibrio vago/simpático en la persistencia de FA. En pacientes con formas persistentes de FA, la respuesta fue una disminución marcada de la respuesta ventricular (≥50%) durante la FA. Los resultados de la ablación de estos plexos son variables respecto de la recurrencia de la FA, en algunos casos muy alta (96%) pero baja en otros estudios, como resultado de ablaciones parciales. Se sabe que la ablación parcial del plexo ganglionar puede incluso aumentar la incidencia de FA al exacerbar la heterogeneidad de la refractariedad a través de las aurículas promoviendo FA macro-reentrante. Varios estudios se realizaron combinando ambas técnicas de aislamiento de venas pulmonares y de los plexos ganglionares, incluso con técnicas modernas de crioablación. Un estudio aleatorizado relativamente reciente, muestra que los resultados son significativamente mejores que solo el aislamiento de las venas pulmonares, en un seguimiento de 12 meses. Funcionalmente, los ganglios mencionados muestran una mayor sensibilidad a los neurotransmisores colinérgicos y adrenérgicos que los tejidos auriculares adyacentes.

También la estimulación vago/simpática del tronco podría abolir la activación neural dentro del plexo ganglionar anterior derecho vecino a la vena pulmonar superior derecha. El paso de FA paroxística a persistente se explica en parte, debido al hecho de que a medida que aumenta la carga de FA, la actividad de los plexos ganglionares aumenta dando como resultado una liberación excesiva de neurotransmisores muscarínicos y adrenérgicos localmente y a través de sus campos axonales a grupos más pequeños de ganglios que comprenden la red neuronal interconectada que cubre las aurículas. La liberación excesiva de neurotransmisores localmente aporta otro factor que explica el efecto ya mencionado de que «FA genera FA».

Por supuesto, la ablación de los plexos ganglionares como un procedimiento complementario para el aislamiento de la vena pulmonar todavía no alcanza el mismo grado de éxito que el logrado mediante procedimientos de ablación con catéter dirigidos a pacientes con vías anómalas, reentrada intranodal o aleteo auricular. Obviamente, la FA es una arritmia más compleja en la que intervienen más de un mecanismo o una coexistencia de mecanismos.

En cuanto al tratamiento antiarrítmico, siendo tan importante el papel del sistema nervioso autónomo en la FA, debería ser posible identificar sitios autonómicos hacia dónde dirigir el tratamiento farmacológico. El betabloqueo tiene efectos moderados, pero estadísticamente significativos para prevenir la recurrencia de la FA después de la cardioversión eléctrica. En los pacientes sometidos a cirugía cardiaca, existe evidencia de un papel importante de las anomalías de la homeostasis del Ca⁺⁺ en la FA posoperatoria. Los betabloqueantes son particularmente efectivos para prevenir la fibrilación auricular posoperatoria.

Basado en la importancia de I_KACh en FA, se están desarrollando bloqueadores selectivos, con cierto éxito en estudios preclínicos. Se han aplicado terapias biológicas dirigidas a las proteínas G para modular la función del nódulo AV y controlar la respuesta ventricular en la FA, así como para prevenir la inducción de FA en un modelo vagal. Estos estudios sugieren que no dentro de mucho tiempo contaremos con terapias biológicas dirigidas a componentes específicos de los efectores autonómicos de la proteína G, con una posible mayor especificidad y eficacia en el futuro.

El tratamiento moderno y la prevención de la FA en pacientes en corazón aparentemente normal implica en primer lugar, que el médico entienda de que se trata de un disturbio funcional en donde intervienen la personalidad, el estrés e incluso factores socio económicos, con un importante contenido autonómico, lo que permite que el paciente sea contenido, comprenda que no es mortal ni va a generar un colapso, salvo circunstancias puntuales y comorbilidades específicas. El médico debe conversar con el paciente, explicar su situación, y hacerle entender que no es una amenaza para su vida. Incluso puede no tratarse, dado que en más del 90% de los casos en jóvenes con corazón aparentemente sano la reversión en estos casos es espontánea. Se debe explicar que el riesgo de accidente cerebrovascular es mínimo si no tiene cardiopatía o ciertas morbilidades que conocemos, como indica el CHA₂DS₂-VASc Score. La conducta, entonces, no comienza con fármacos o intervenciones sino con lo que desde siempre se ha llamado régimen higiénico/dietético

En conclusión, el SNA juega un papel fundamental en el inicio y mantenimiento de la FA. Las posibles aplicaciones terapéuticas incluyen la ablación del plexo ganglionar, la denervación simpática renal, cervical, la estimulación baro-rrefleja, la estimulación cutánea -también la acupuntura-, los nuevos enfoques farmacológicos y las terapias biológicas. Si bien el papel del sistema nervioso autónomo se reconoce desde hace mucho tiempo, los avances en el conocimiento y nuevas tecnologías prometen interesantes conductas para el manejo de la FA para el futuro.

Referencias

• Zheng S, Li Y, Han J, Zhang H, Zeng W, Xu C, Jia Y, Wang J, Guo K, Jiao Y, Meng X. Long-term results of a minimally invasive surgical pulmonary vein isolation and ganglionic plexi ablation for atrial fibrillation. PloS one. 2013;8:e79755.
• D. G. Katritsis, E. Giazitzoglou, T. Zografos, E. Pokushalov, S. S. Po, and A. J. Camm, “Rapid pulmonary vein isolation combined with autonomic ganglia modification: a randomized study,” Heart Rhythm, 2011 8: 672–678
• Y. Zhang, B. J. Scherlag, Z. Lu et al., “Comparison of atrial fibrillation inducibility by electrical stimulation of either the extrinsic or the intrinsic autonomic nervous systems,” Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology, 2009 24:5–10
• Y. Hou, B. J. Scherlag, J. Lin et al., “Interactive atrial neural network: determining the connections between ganglionated plexi,” Heart Rhythm, 2007 4 56–63
• Nattel S. Ionic determinants of atrial fibrillation and ca2+ channel abnormalities: Cause, consequence, or innocent bystander? Circ Res. 1999;85:473–476
• Machida T, Hashimoto N, Kuwahara I, Ogino Y, Matsuura J, Yamamoto W, Itano Y, Zamma A, Matsumoto R, Kamon J, Kobayashi T, Ishiwata N, Yamashita T, Ogura T, Nakaya H. Effects of a highly selective acetylcholine-activated k+ channel blocker on experimental atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011;4:94–102
• Aistrup GL, Cokic I, Ng J, Gordon D, Koduri H, Browne S, Arapi D, Segon Y, Goldstein J, Angulo A, Wasserstrom JA, Goldberger JJ, Kadish AH, Arora R. Targeted nonviral gene-based inhibition of galpha(i/o)-mediated vagal signaling in the posterior left atrium decreases vagal-induced atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2011;8:1722–1729.
• A VMattioli, S Bonatti, M Zennaro, G Mattioli The relationship between personality, socio-economic factors, acute life stress and the development, spontaneous conversion and recurrences of acute lone atrial fibrillation Europace.  2005 7 (3): 211-20
• Cerebrovasc Dis K N Vemmos, C E Takis, K Georgilis, N A Zakopoulos, J P Lekakis, C M Papamichael, V P Zis, S Stamatelopoulos. The Athens stroke registry: results of a five-year hospital-based study Mar-Apr 2000;10(2):133-41
• Chambers PW Lone atrial fibrillation: Pathologic or not? Med Hypotheses. 2007 68(2):281-7.
• Real-life global survey evaluating patients with atrial fibrillation (REALISE-AF): results of an international observational registry. Alam M, Bandeali SJ, Shahzad SA, Lakkis N. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012 Mar;10(3):283-91
• Bunch TJ, Packer DL, Jahangir A, Locke GR, Talley NJ, Gersh BJ, Roy RR, Hodge DO, Asirvatham SJ. Long-term risk of atrial fibrillation with symptomatic gastroesophageal reflux disease and esophagitis. Am J Cardiol. 2008 1;102(9):1207-11
• Marcus G,  Smith L, Whiteman D, Tseng Z, Badhwar N, Lee B, Lee R,  Scheinman M, Olgin J.  Alcohol Intake is Significantly Associated with Atrial Flutter in Patients under 60 Years of Age and a Shorter Right Atrial Effective Refractory Period PACE; 2008 31:266–272
• S. Viskin, M. Golovner, N. Malov, R. Fish, I. Alroy, Y. Vila, S. Laniado, E. Kaplinsky  A. Roth Circadian variation of symptomatic paroxysmal atrial fibrillation Eur Heart J 1999; 20: 1429–1434
• Coumel P, Attuel P, Lavallee J, Flammang D, Leclercq JF, Slama R. The atrial arrhythmia syndrome of vagal origin. Arch Mal Coeur Vaiss; 1978 71:645-56
• G. K. Moe, “On the multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation,” Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie,. 1962 140: 183–188
• Jayachandran JV, Sih HJ, Winkle W, Zipes DP, Hutchins GD, Olgin JE. Atrial fibrillation produced by prolonged rapid atrial pacing is associated with heterogeneous changes in atrial sympathetic innervation. Circulation. 2000;101:1185–1191
• M. C. E. F. Wijffels, R. Dorland, and M. A. Allessie, “Pharmacologic cardioversion of chronic atrial fibrillation in the goat by class IA, IC, and III drugs: a comparison between hydroquinidine, cibenzoline, flecainide, and d-sotalol,” The Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 1999 10:178–193
• L. Kaijser and C. Sachs, “Autonomic cardiovascular responses in old age,” Clinical Physiology, 1985 5: 347–357
• Pappone C, Santinelli V, Manguso F, Vicedomini G, Gugliotta F, Augello G, Mazzone P, Tortoriello V, Landoni G, Zangrillo A, Lang C, Tomita T, Mesas C, Mastella E, Alfieri O. Pulmonary vein denervation enhances long-term benefit after circumferential ablation for paroxysmal atrial fibrillation. Circulation. 2004;109:327–334.