El descubrimiento de las antraciclinas en la década de 1960 supuso un gran avance para la oncología. Si bien el campo de la terapéutica contra el cáncer es un área de continuo avance, las antraciclinas continúan siendo, al día de hoy, la piedra angular en el tratamiento de múltiples patologías oncológicas debido a su probada eficacia. Desafortunadamente, su uso se ve limitado por el desarrollo de cardiotoxicidad, es decir, enfermedad cardiovascular como resultado del tratamiento de enfermedades oncológicas. En el caso de las antraciclinas, ésta se manifiesta como deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), con el subsiguiente riesgo de desarrollo de insuficiencia cardíaca. Su incidencia oscila entre un 5 y 16% dependiendo de las series por lo que resulta clave en el cuidado de pacientes expuestos a estos quimioterápicos, contar con estrategias para prevenirla y mitigarla. Si bien el mecanismo mediante el cual las antraciclinas inducen daño miocárdico no está completamente elucidado, se sabe que es dosis dependiente y que es inducido principalmente por daño oxidativo que lleva a la muerte celular generando, habitualmente, un daño miocárdico irreversible.
En 2022 se publicó la primera guía de práctica clínica de cardio-oncología donde se recomienda, como medida para la prevención de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, el uso de terapias neuro-humorales. Esta recomendación se basa en resultados de múltiples meta-análisis donde se incluyeron pacientes expuestos a antraciclinas e inhibidores de HER2, y demostraron que el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de mineralocorticoides y betabloqueantes tiene un efecto beneficioso en la prevención de deterioro de la FEVI, sin impacto demostrado aun en el evento clínico de insuficiencia cardíaca. Otras estrategias incluyen la utilización de antraciclinas liposomales y de Dexrazoxano, que se encuentran actualmente aprobadas para aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollo de cardiotoxicidad que serán expuestos a altas dosis acumuladas de dicho quimioterápico.
El creciente número de pacientes expuestos a terapias antineoplásicas cardiotóxicas, resulta en una constante necesidad de desarrollo de nuevas estrategias de prevención y tratamiento, en especial debido a que las terapias actuales han demostrado resultados modestos y muchas veces su uso se encuentra limitado por efectos adversos particularmente prevalentes en esta población (ej: hipotensión, insuficiencia renal, hiperkalemia). Es así como surgen las estatinas como una opción terapéutica para esta particular entidad. Inicialmente, la evidencia demostró resultados prometedores en pequeños estudios no aleatorizados que sugieren que los pacientes bajo tratamiento con estatinas para la prevención primaria o secundaria de eventos cardiovasculares tendrían medidas más altas de FEVI varios años después de recibir doxorrubicina en comparación con aquellos que no reciben estatinas. De allí surgió el interrogante respecto a si la administración prospectiva de estatinas a personas sin una indicación cardiovascular atenuaría la disminución de la FEVI durante o después de completar el tratamiento con antraciclinas. Para dar respuesta a esto, Hundley y cols. llevaron a cabo un ensayo clínico aleatorizado comparando el tratamiento con 40 mg de atorvastatina contra placebo en pacientes bajo tratamiento con doxorrubicina por linfoma o cáncer de mama sin otra indicación de estatinas, con respecto al punto final primario de diferencia en la FEVI a 24 meses. Los resultados de este estudio mostraron que el uso de atorvastatina no afectó la disminución de la FEVI ni el Strain circunferencial a los 6 y 24 meses de seguimiento.
No obstante, recientemente Neilan y cols. presentaron en el Congreso ACC 2023 los resultados del ensayo clínico STOP-CA, en el cual enrolaron 300 pacientes bajo tratamiento con antraciclinas por linfoma, 150 pacientes aleatorizados a recibir 40mg de Atorvastatina diariamente previo al inicio de tratamiento quimioterápico y por los siguientes 12 meses, y la otra mitad aleatorizada a recibir placebo. El punto final primario del estudio fue la proporción de pacientes con deterioro de la FEVI mayor o igual a 10% a una FEVI menor a 55% en cada uno de los grupos. A 12 meses, el punto final primario ocurrió en 9% de los pacientes del grupo que recibió estatinas, comparado con un 22% en el grupo control (p=0.002), indicando que la probabilidad de experimentar el punto final primario fue casi tres veces menor en los pacientes aleatorizados a recibir atorvastatina (OR 2.9; 95% CI 1,4-6,4 ). Llamativamente la diferencia en la media de FEVI entre ambos grupos fue mínima, 4% en la rama Atorvastatina y 5% en la rama placebo (p=0.029), sin diferencias en la incidencia de insuficiencia cardíaca (11 eventos en total) y sin deferencia entre los grupos respecto a eventos adversos (dolor muscular, aumento de enzimas hepáticas, miositis o falla renal).
¿Cómo se interpretan entonces los resultados opuestos obtenidos de dos estudios similares?
Primero, cabe destacar que, si bien pueden parecer similares, hay dos diferencias fundamentales en su diseño que podrían justificar estos resultados. Para empezar, STOP-CA incluyó solamente pacientes con linfoma (47% mujeres) en donde la mediana de dosis de doxorrubicina utilizada fue de 300mg/m2, mientras que Hundley y cols. incluyeron en su estudio pacientes principalmente con cáncer de mama (92% mujeres) donde la mediana de dosis fue de 240mg/m2. Si bien la diferencia de dosis puede parecer insignificante, el riesgo de deterioro de la FEVI aumenta considerablemente, incluso algunos autores afirman que podría duplicarse, con 60mg/m2 más de doxorrubicina. Por otro lado, el punto final primario de estos estudios fue diferente. Por un lado, STOP-CA utilizó como punto final la proporción de pacientes con deterioro de la FEVI mayor o igual a 10% a una FEVI menor a 55%, mientras que Hundley y cols. utilizaron el cambio en la FEVI en el seguimiento. De hecho, esta última comparación respecto al cambio de FEVI en el seguimiento, no fue clínicamente significativa en ninguno de los dos estudios.
Esto trae a la luz otro interrogante, frecuente en el campo de la cardio-oncología: una modesta reducción en la incidencia de deterioro de la FEVI, sin cambios significativos en la FEVI promedio de los pacientes, y sin disminución de los eventos clínicos, ¿es suficiente para cambiar nuestra práctica clínica? Habitualmente no lo es, pero teniendo en cuenta el amplio uso de estatinas en la actualidad y su más que aceptable perfil de seguridad, sin dudas debe tenerse en cuenta dentro del arsenal de herramientas con las que contamos para mitigar los efectos cardiotóxicos de las antraciclinas. Se requiere de más ensayos clínicos para saber si el tratamiento con estatinas puede prevenir el desarrollo de insuficiencia cardíaca en pacientes bajo tratamiento con antraciclinas, e identificar aquellos subgrupos de pacientes que puedan obtener un mayor beneficio. Finalmente, hasta no contar con mayor evidencia, la decisión deberá ser individualizada en cada uno de los casos de acuerdo con potenciales riesgos y beneficios para el paciente.