Los efectos adversos son realmente causados por las estatinas?

A pesar de la gran cantidad de estudios aleatorizados sobre estatinas, aún se discute si los eventos adversos (EA) reportados, principalmente mialgias, están relacionados con la droga o es un efecto nocebo.

En los ensayos aleatorizados, algunos estudios no muestran diferencias significativas en la incidencia de EA y otros sí. En cambio, en los estudios observacionales se observa una clara tendencia a reportar EA en los pacientes tratados con estatinas.

Recientemente, Howard J. et al ¹ publicaron en JACC 2021 los resultados del Estudio SAMSON, cuyo objetivo fue documentar fehacientemente si los síntomas que llevaron a suspender las estatinas fueron realmente ocasionados por ellas. Los autores se hicieron la siguiente pregunta:

«En pacientes que abandonan el tratamiento con estatinas por efectos adversos, sin intención de reiniciar, los efectos adversos son realmente consecuencia de las estatinas, del placebo, o simplemente de la sugestión?»

Métodos

El diseño del estudio fue doble ciego, controlado con placebo, con múltiple cross-over, realizado entre mayo de 2016 y marzo de 2019, en 17 centros del Reino Unido.

Se incluyeron 60 pacientes que, durante 12 meses, recibieron ciclos aleatorizados mediante una computadora, de 1 mes de tratamiento con atorvastatina 20 mg, con placebo y sin ninguna medicación. Cada paciente recibió 12 frascos de tratamiento: 4 con atorvastatina, 4 con placebo y 4 vacíos. Los médicos también fueron ciegos al tratamiento recibido.

Los puntos finales se obtuvieron mediante el reporte diario de los pacientes en relación a la presencia o no de síntomas y su intensidad en una escala análoga visual de 0 a 100 puntos. Ellos podían suspender el tratamiento cada mes si los síntomas se hacían intolerables, y en el mes siguiente retomaban el próximo tratamiento que les correspondía según la aleatorización.

Originalmente se planeó determinar como punto final primario un cociente de nocebo, definido como: (intensidad de los síntomas con placebo – intensidad de los síntomas sin tratamiento) / (intensidad de los síntomas con atorvastatina – intensidad de los síntomas sin tratamiento). Pero, finalmente se reportaron las medias marginales de la intensidad de los síntomas durante el tratamiento recibido, dado que el cociente nocebo frecuentemente tenía denominador cero. Los resultados se obtuvieron evaluando la variación de la intensidad de los síntomas entre los tratamientos mediante modelos lineales mixtos (multilevel).

Resultados

La edad de los sujetos fue de 65,5 (DE 8,6) años y 58% fueron hombres. La estatina fue indicada como prevención primaria en el 77% de los casos. Los síntomas más comunes fueron dolor muscular (60%), fatiga o decaimiento (15%) y calambres (10%).

La media de puntaje de síntomas fue 8,0 (IC 95 % 4,7-11,3) en el grupo sin tratamiento, 15,4 en el grupo placebo (IC 95% 12,1-18,7) (p<0,001 vs sin tratamiento), y 16,3 en el grupo atorvastatina (IC 95 % 13,0-19,6) (p< 0,001 vs sin tratamiento). Entre los periodos con atorvastatina y placebo no hubo diferencia significativa en el puntaje de síntomas (p=0,39).

Abandonaron el tratamiento mensual precozmente 21,6% de los tratados con estatinas y 17,2% de los tratados con placebo, sin diferencia significativa (OR 1,48, IC95% 0,85 – 2,62, p=0,17). Hubo 11 casos que no completaron los 12 meses de tratamiento, 5 de ellos por síntomas severos, semejante entre placebo y atorvastatina.

En relación a la intensidad de los síntomas descriptos en la transición del tratamiento con estatinas o con placebo a ningun tratamiento, o viceversa, se observó empeoramiento o mejoría semejantes en estatinas versus placebo, comparados versus no tratamiento.

(gráficos de JACC 2021, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.07.022)

Conclusiones de los autores

Los autores concluyen que existe una mayor incidencia de EA, particularmente mialgias, en los pacientes tratados con estatinas, pero dicho fenómeno no está relacionado a la droga en sí mismo sino al hecho de ingerir un medicamento, dado que sucedió lo mismo en quienes también tomaron comprimidos de placebo.

Comentario personal

Este estudio concuerda con otros estudios que incluyeron gran cantidad de pacientes, como por ejemplo, la rama reducción de lípidos del estudio ASCOT ², el cual fue suspendido prematuramente por beneficio de la atorvastatina. En la fase ciega aleatorizada la incidencia de EA fue de 2,03 %/año en el grupo atorvastatina vs 2,0 %/año en el grupo placebo (HR 1,03 IC 95% 0,88-1,21, p no significativa). En la fase no ciega y no aleatorizada, posterior a la fase ciega, hubo mayor incidencia de EA (molestias musculares) en los pacientes que sabían que tomaban atorvastatina comparados los que no la tomaban (1,26%/año vs 1%/año, p=0,006). Aquí se observa el efecto nocebo, con mayor EA cuando los pacientes y sus médicos saben que toman estatinas.

Un estudio retrospectivo llevado a cabo por la FDA con 2.994.487 pacientes incluidos en estudios con estatinas, evaluó si los EA responden a un efecto nocebo.³ Los resultados mostraron una frecuencia significativamente mayor de EA subjetivos que objetivos en los grupos tratados con estatinas, lo cual podría deberse al efecto nocebo. Asimismo, metaanálisis realizados con gran cantidad de pacientes aleatorizados no han mostrado diferencia en la incidencia de EA entre droga activa y placebo.⁴

Como conclusión, podemos decir que, tanto en estudios aleatorizados como observacionales, el efecto nocebo se encuentra presente. Este hallazgo tiene implicancias clínicas, ya que antes de establecer que un paciente es “intolerante a estatinas”, deberíamos descartar el efecto nocebo debido al sesgo introducido al informar los posibles EA de las estatinas. De esa manera, evitaríamos privar a los pacientes de los beneficios de dichos hipolipemiantes.

Referencias

1. Howard J, Wood F, Finegold J, et al. Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment. J Am Coll Cardiol 2021;78:1210–1222
2. Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, et al, on behalf of the ASCOT Investigators. Adverse events associated with un-blinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Lancet 2017 Jun 24;389(10088):2473-2481. 2.
3. Moon J, Cohen Sedgh R, Jackevicius Examining the Nocebo Effect of Statins Through Statin Adverse Events Reported in The Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2021;14: e007480.
4. Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007; 370: 1781-90.