A pesar de los avances en el manejo de la hiperglucemia, la presión arterial y el uso de estatinas, los pacientes con diabetes (DM) siguen presentando un riesgo cardiovascular elevado. Los agonistas de receptores de GLP-1 (arGLP-1) son un grupo farmacológico eficaz para el descenso de la glucemia por estimular la secreción de insulina, enlentecer el vaciamiento gástrico y reducir el apetito, sin incrementar el riesgo de hipoglucemia y con impacto favorable en el peso, la presión arterial y los lípidos postprandiales. Se trata de un grupo farmacológico heterogéneo con moléculas con diferentes estructuras (derivados de GLP-1 humano o derivados del exendin-4 con menor homología al GLP-1 humano) y con diferente duración de acción (arGLP-1 de administración diaria o semanal).
Un número creciente de ensayos clínicos evaluaron el impacto cardiovascular de estos fármacos en pacientes con DM tipo 2 (DM2), mostrando resultados dispares. Los estudios evaluaron poblaciones con diferente riesgo cardiovascular, tamaños muestrales y tiempos de seguimiento, como también con fármacos del grupo con diferentes estructuras y tiempo de acción, dificultando la interpretación de los resultados.
Teniendo en cuenta estas dificultades, Kristensen SL y cols publicaron en Lancet Diabetes & Endocrinology 2021, una revisión sistemática y metaanálisis sobre la siguiente pregunta:
“En ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, que incluyeron pacientes con DM2, cuál es el impacto de los arGLP-1 sobre los eventos cardiovasculares mayores en el seguimiento?”
Métodos
Luego de una búsqueda sistemática en las bases MEDLINE y Cochrane, se incluyeron 7 ensayos clínicos aleatorizados en el metaanálisis. Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para estimar el cociente de riesgo (HR) para el punto final primario combinado de eventos vasculares mayores (muerte cardiovascular, ACV o IAM). También se analizó el impacto sobre los componentes individuales del punto final primario, muerte por cualquier causa, insuficiencia cardíaca y eventos renales, y el impacto sobre eventos vasculares mayores (MACE) en diferentes subgrupos, de acuerdo a las características basales de los pacientes, duración de la acción y estructura molecular del arGLP-1.
Resultados
La revisión incluyó 56.004 pacientes de 7 ECR. La edad media varió entre 60 a 66 años y el 76,58 % de los pacientes presentaban antecedentes de enfermedad cardiovascular. Con una media de seguimiento de 3,2 años, el tratamiento con arGLP-1 se asoció con una reducción de riesgo para MACE del 12% (HR 0,88; IC 95%: 0,82-0,94; p<0,0001). El número necesario a tratar (NNT) para evitar un evento vascular mayor fue de 75.
Los arGLP-1 se asociaron a una reducción significativa de cada uno de los componentes individuales del punto final primario: muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto agudo de miocardio, como así también muerte total (HR 0,88; IC 95% 0,83–0,95; p=0·001). Estos resultados fueron consistentes en diferentes subgrupos de pacientes, tanto con eventos CV previos, como en prevención primaria, e independientemente de la A1C basal.
Aunque la p de interacción no fue significativa, pudo observarse una posible heterogeneidad en el impacto de los arGLP-1 derivados del exendin-4 comparados con GLP-1 humano (HR 0.95 para derivados de exendin vs HR 0,84 para los GLP-1 humanos, p de interacción: 0,06).
Interesantemente, los autores observaron una modesta pero significativa reducción del 9% en internación por insuficiencia cardíaca. Además, se constató reducción de los puntos finales renales, fundamentalmente por reducción en la excreción de albuminuria. Finalmente, no se observaron incrementos de eventos adversos de interés, tales como hipoglucemia, pancreatitis ni cáncer de páncreas.
Conclusión de los autores
Los autores destacan que el metaanálisis incluyó muchos más pacientes y puntos finales mayores que los metaanálisis previos, y confirman lo ya observado en términos de la reducción de eventos vasculares, eventos renales y mortalidad global en pacientes con DM2 con la utilización de los arGLP-1.
Comentario personal
El estudio nos brinda una serie de interesantes aportes:
- Confirma el beneficio de los arGLP-1 sobre los eventos cardiovasculares en una amplia población de pacientes con DM2. Si bien se observa una reducción tanto en muerte cardiovascular, ACV y IAM, el impacto parece ser mayor sobre el ACV.
- El beneficio de los arGLP-1 se observó en pacientes con diferente A1C basal, y tanto en pacientes con eventos CV previos como en prevención primaria. Por supuesto, el impacto clínico es mayor en aquellos con mayor riesgo basal.
- Observa un beneficio, aunque modesto, sobre la internación por insuficiencia cardíaca, por lo cual los arGLP-1 se convierten en una interesante alternativa a los iSGLT-2 en pacientes con DM 2 e IC cuando no se alcanza un adecuado control glucémico o cuando los iSGLT-2 no son tolerados o presentan contraindicaciones para su uso.
- Confirma la seguridad de los arGLP-1 sin incremento de eventos adversos, que inicialmente generaron dudas, como por ejemplo, pancreatitis o cáncer de páncreas.
Limitaciones:
- Los autores no pudieron obtener los datos individuales de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos por lo cual el análisis se limitó a los eventos analizados y a los subgrupos incluidos en los diferentes ensayos.
- El estudio no logró dilucidar el rol de los arGLP-1 derivados del exendin-4. Aunque estadísticamente no hubo heterogeneidad entre las diferentes clases de fármacos del grupo, los arGLP-1 derivados del exendin-4 (lisixenatide, exenatide) evidenciaron un efecto menor sobre MACE.
Sin dudas los arGLP.1 son fármacos con un claro impacto cardiovascular, convirtiéndose en una estrategia clave para la reducción de complicaciones vasculares en el paciente con DM junto a los iSGLT-2. Su indicación en pacientes con DM2 y alto riesgo CV debe considerarse, independientemente del control metabólico alcanzado por el paciente, como una estrategia de cardio y nefroprotección.
Referencias
1- Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Oct;7(10):776-785.