El LDL-C es el mayor factor modificable para enfermedad cardiovascular. Evidencia de diferentes tipos de estudios muestran que el LDL-c cumple un papel como factor de riesgo cardiovascular por medio de dos formas: los niveles actuales del paciente y el tiempo de exposición acumulado en el tiempo. Sin embargo, la mayoría de los estudios se han focalizado en la asociación entre los valores que posee en ese momento o en un punto de tiempo y el riesgo cardiovascular, frecuentemente en pacientes adultos jóvenes o bien ancianos.
Muy pocos estudios han observado el tiempo prolongado de exposición a LDL-c y sus implicancias para el riesgo de enfermedad coronaria. Probablemente, la razón por la cual no se estudió la asociación entre LDL-c y riesgo cardiovascular en un punto único de tiempo fueron los criterios de inclusión, que restringen el rango de edad de los pacientes, y pocos estudios han realizados determinaciones repetidas de LDL-c durante el estudio.
En este trabajo, Yiyi Zhang y cols, contestan la siguiente pregunta en JAMA Cardiology 2021:
“En adultos jóvenes y de mediana edad, la exposición acumulada en el tiempo al LDL-c, es un factor de riesgo importante para eventos cardiovasculares?”
Métodos
Se llevó a cabo un estudio de cohorte con 18.288 pacientes, obteniendo los datos de otros 4 estudios de cohortes cuyos objetivos se relacionaron con enfermedad aterosclerótica, cada uno incluyo gran cantidad de pacientes, la mayoría enfocados en pacientes adultos de mediana edad (rango 5-70 años). De estos estudios se analizaron los pacientes que tenían 2 determinaciones de LDL-c, separadas por 2 años entre 18 y 60 años, y al menos 1 de ellas tomada durante el rango de 40 a 60 años.
Los datos de todos los estudios fueron agrupados y harmonizados tomando la misma definición para cada co-variable, por ejemplo, raza, género, edad, IMC, tabaquismo, HDL-c, tensión arterial, diabetes, utilización de hipolipemiantes y medicación antihipertensiva.
Los datos fueron recolectados desde 1971 a 2017 y analizados en 2020 y 2021.
Los factores de riesgo utilizados fueron:
- Tiempo de exposición acumulativo a LDL-c, que se calculó midiendo el área bajo la curva LDL-c vs edad, desde los 18 años, expresado como mg/dl x años.
- Promedio ponderado en el tiempo (PPT) o de LDL, calculado como acumulativo LDL-c dividido por el total de años entre los 18 años y la visita índice (última visita del estudio en pacientes con mediciones de LDL-c)
- Pendiente de LDL-C durante la edad adulta joven y mediana antes de la visita índice (Correlación de Pearson)
Los eventos más importantes fueron muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Se excluyeron pacientes que sufrieron un evento cardiovascular antes de la visita índice.
Se realizó correlación de Pearson para evaluar la relación entre los niveles de LDL-c de la visita índice vs el valor acumulativo de LDL-c, el promedio ponderado de LDL-c y la pendiente de LDL-c durante la juventud y edad media, antes de la visita índice. Se realizó, además, regresión de COX para evaluar la asociación entre la exposición acumulativa a LDL-c e incidencia de eventos cardiovasculares.
Los valores de LDL-c fueron categorizados en cuartilos.
- Los puntos de corte para los cuartilos fueron menor a 4021 mg/ dL x años, 4025 a 4796 mg/dL × años, 4797 a 5603mg/dL × años, y 5604mg/dL × años o mayor para niveles de LDL-c acumulativo.
- Menor a 107 mg/dL, 107 a 123 mg/dL,124 a 141mg/dL,y 142mg/dL o mayor para niveles de PPT LDL-c.
- Menor a 0.4mg/dL/y, 0.4 a 0.6mg/dL/y, 0.7 a 0.9mg/dL/y 1.0 mg/dL/y o mayor para la pendiente LDL-c.
- Menor a 99 mg/dL, 99 a 120 mg/dL, 121 a 144 mg/dL, y 145 mg/dL o mayor para niveles de LDL-c en la visita índice.
Resultados
Se incluyeron 18.288 participantes; con edad media (DE) de 56,4 (3,7) años en su visita índice, 10.309 eran mujeres (56,4%), 7.979 eran hombres (43,6%).
Se encontraron correlaciones moderadas entre los niveles de LDL-c en la visita índice y el nivel acumulativo de LDL-c, el nivel de PPT LDL-c y la pendiente de LDL-c (rango r de Pearson, 0.6-0.7).
Durante una mediana de seguimiento de 16 años, hubo una incidencia total de eventos cardiovasculares isquémicos de 1.165, 599 accidentes cerebrovasculares isquémicos y 1.145 insuficiencias cardiacas.
En el modelo multivariable de Cox que se ajustó para los factores de riesgo clínicos, los HR para enfermedad isquémica cardiaca que compararon con los cuartiles superiores vs. inferiores de las variables de LDL-c fueron:
- 1,97 (IC del 95%, 1,50-2,58; p para la tendencia <0,001) para nivel acumulado de LDL-c
- 1,95 (IC del 95%, 1,54-2,46; p para la tendencia <0,001) para PPT LDL-c (promedio ponderado en el tiempo de LDL, calculado como acumulativo LDL-c dividido por el total de años entre los 18 años y la visita índice, última visita del estudio en pacientes con mediciones de LDL-c)
- 26 (IC del 95%, 1.03-1.55; p para la tendencia =.02) para la pendiente de LDL-c, y
- 1,79 (IC del 95%, 1,49-2,14; p de tendencia <0,001) para los niveles de LDL-c en la visita índice.
En los modelos que se ajustó aún más para niveles de LDL-c en la visita índice, los HR para enfermedad isquémica cardiaca que comparó los cuartilos superiores vs inferiores de las variables de LD-cL fueron 1,57 (IC del 95%, 1,10-2,23; p de tendencia = 0,01), para el nivel acumulado de LDL-c, 1,69 (IC del 95%, 1,23-2,31; p para la tendencia <0,001) para el nivel de PPT LDL-c y 0,88 (IC del 95%, 0,69-1,12; p para tendencia = .28) para la pendiente de LDL-c (Figura).
No se observó asociación entre cualquiera de las variables de LDL-c y el riesgo de isquemia, accidente cerebrovascular isquémico o insuficiencia cardiaca
Conclusiones de los autores
Un mayor nivel de exposición acumulada a LDL-c y PPT LDL-c durante la adultez joven y la mediana edad, se asociaron con un mayor riesgo de incidencia de enfermedad coronaria, incluso después de ajustar para el nivel de LDL-c más reciente durante la mediana edad.
Por el contrario, no se observó asociación entre la pendiente de LDL-c y enfermedad cardíaca isquémica después de ajustar por el nivel de LDL-c de mediana edad o medidas de nivel acumulativo de LDL-c y otros eventos cardiovasculares, como accidente cerebrovascular isquémico e insuficiencia cardíaca. Estos hallazgos sugieren que el nivel actual de LDL-c y la carga acumulada de LDL-c son factores de riesgo independientes de cardiopatía coronaria.
Comentario personal
Este estudio tiene varios criterios para apoyar las conclusiones sobre la causalidad entre exposición prolongada a LDL-c y enfermedad coronaria:
1) plausibilidad biológica, 2) relación dosis-respuesta, 3) analogía con otros mecanismos de enfermedad como tabaquismo y enfermedad coronaria, 4) temporalidad (a mayor tiempo de exposición mayor riesgo de enfermedad coronaria), 5) coherencia, 6) reversibilidad como lo demuestran los estudios con altas dosis de estatinas y nuevos hipolipemiantes, y 7) fuerza de asociación (HR y sus IC 95 % estrechos).
En relación a la metodología aplicada, era de esperar que los análisis basados con los datos cuantitativos de LDL-c no dieran significación estadística, ya que estos métodos no fueron los adecuados para demostrar la hipótesis de los autores. En cambio, un análisis por categoría de acumulación de LDL-c en el tiempo mediante un análisis de regresión de Cox, mostró claramente esta relación.
Como debilidades metodológicas se pueden mencionar la utilización de datos de estudios no diseñados para demostrar la hipótesis, por lo que las variables pueden no responder a la misma definición o bien no haber sido recabadas en los 4 estudios, con la consiguiente introducción de los sesgos.
Si bien se lo puede considerar un estudio sólido, no cabe duda que es necesario realizar un estudio específico para responder esta hipótesis.
Referencias:
1- Yiyi Zhang, PhD; Mark J. Pletcher, MD, MPH; Eric Vittinghoff, PhD; et al. Association Between Cumulative Low-Density Lipoprotein Cholesterol Exposure During Young Adulthood and Middle Age and Risk of Cardiovascular Events. JAMA Cardiol. 2021. doi:10.1001/jamacardio.2021.3508